导语 DEBBRAH研究全面覆盖脑转移患者，探索T-DXd治疗各类脑转移患者的疗效。
2022年5月26日，美国《Neuro-Oncology》在线发表西班牙巴塞罗那乳腺癌中心、西班牙巴塞罗那医学科学创新研究中心、美国新泽西州里奇伍德医学科学创新研究中心等机构共同开展的DEBBRAH试验研究结果，揭示了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）伴脑转移患者中的疗效和安全性，为新型ADC药物治疗乳腺癌伴脑转移提供了有力的循证支持。
DEBBRAH研究：全面探索T-DXd治疗晚期乳腺癌脑转移患者的多队列研究
既往DESTINY-Breast01 和 DESTINY-Breast03 研究均证实了 T-DXd 在 HER2 阳性ABC患者中的颅内缓解和持久临床活性，但是这两项研究均排除了活动性脑转移患者。为了进一步探索T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中的颅内活性，研究者开展了DEBBRAH 试验，在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的治疗潜力。
这是一项开放标签、多中心、单臂、5个队列的II期研究，5个队列分别为：① HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者（队列1）；② HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者（队列2）；③ HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列3）；④ HER2低表达晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列4）；⑤HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑膜转移患者。
图1. DEBBRAH 研究设计
T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌脑转移，未经治、稳定性或活跃性患者均显示疗效
本次报告了队列1（n=8）、队列2（n=4）、队列3（n=9）中HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的研究数据。队列1的主要终点为16周的无进展生存（PFS）率，队列2和队列3的主要终点是研究者采用 RANO-BM 标准评估的颅内客观缓解率 (ORR-IC)。
研究结果显示：
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队列1达到主要终点，局部治疗后稳定性脑转移患者接受T-DXd治疗，16周的PFS率为87.5%。数据截止时，共3例（37.5%）患者为疾病进展（PD，1例为颅内，2例为颅外）。
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队列2中，4例HER2阳性晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者，其中2例达到颅内部分缓解（PR，ORR-IC为50%），没有患者出现颅内PD。
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队列3中，接受局部治疗后脑转移发生进展的患者，9例患者中的4例为颅内PR，达到主要终点（ORR-IC为44.4%）。此外，1例 (11.1%) 患者疾病稳定(SD) 持续≥24周， 3例 (33.3%) 患者SD<24周，1例 (11.1%) 患者为PD。
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总体而言，在数据截止时，各队列中共4例 (44.4%) 患者发生PD。活动性脑转移患者（队列2和队列3）的 ORR-IC 为46.2%。
在基线时有可测量颅内或颅外病灶的患者（n=18）中，总体人群的ORR分别66.7%，各队列分别为80.0%（队列1）、50.0%（队列2）和66.7%（队列3）。大多数患者的颅内和颅外病灶肿瘤均缩小，总体人群的临床获益率（CBR）为72.2%，队列1为80.0%，队列2为50.0%，队列3为77.8%。总体人群的疾病控制率（DCR）为88.9%(16/18)，队列1为80.0%，队列2为100.0%，队列3为89.9%。
可测量颅内病灶的中位至缓解时间为3.4个月，可测量颅外病灶为1.5个月，所有可测量病灶为2.7个月。截至该分析时间，中位随访时间为8.4个月，DoR和 PFS数据仍不成熟，事件发生率为38.1%。所有患者6个月的PFS 率为78.7%，9个月的PFS 率为61.4%。
图2. 队列1-3中具有可测量 (A)RANO-BM 颅内病灶、(B)RECIST v1.1颅外病灶和 (C)RECIST v1.1总体病灶的患者的最佳缓解瀑布图
安全性数据显示，最常见的不良事件包括疲乏（52.4%；4.8%≥3级）、恶心（42.9%；0%≥3级）、中性粒细胞减少症（28.6%；19%≥3级）和便秘（28.6%；0%≥3级）。2例 (9.5%) 患者发生1级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。
图3. ≥10%的患者发生任何级别和3-4级的不良事件
在所有患者中，第24周时通过 EORTC QLQ-C30 问卷评估的总体生活质量（QoL）量表与基线相比无显著差异。整个治疗期间，在3个队列的QLQ-C30 和 QLQ-BR23 量表中未观察到其他显著改善或恶化。EORTC QLQ-C30量表表明，本分析纳入的58.3%的患者在治疗24周时 GHS/ QoL 未下降。
DEBBRAH研究为T-DXd治疗乳腺癌脑转移患者提供更多证据
DEBBRAH 研究的初步分析表明，T-DXd治疗稳定或活动性HER2阳性乳腺癌脑转移经治患者显示出令人鼓舞的颅内和颅外活性，并且不良反应可管理，QoL得以维持。这是首次发表的证实T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中具有治疗活性的研究。深入分析该研究数据显示，活动性脑转移患者的ORR-IC (46.2%) 与DESTINY-Breast01试验中报告的稳定性脑转移患者的ORR (60.9%) 具有可比性，表明 T-DXd 的颅内外疗效相当。
T-DXd 的安全性特征与既往报告一致，≥3级中性粒细胞减少症和疲乏的发生率相似，且总体和≥3级恶心/呕吐（T-DXd典型的AE）的发生率未增加，而事实上，对于累及中枢神经系统（CNS）的患者很容易发生胃肠道不良反应。ILD/非感染性肺炎的发生率相对较低，与 DESTINY-Breast03 试验中报告的一致，没有2-5级事件。
众所周知，HER2 阳性乳腺癌和 CNS 转移与不良预后相关，并会增加进一步影响QoL的治疗相关不良反应，包括体能、情绪、社交和认知功能。尽管疗效结局容易测量，但脑转移患者的主观症状和 QoL 越来越被患者以及医生和监管机构认为是癌症治疗的关键终点。在本研究中，大多数患者的总体GHS/QoL在6个月时较基线未恶化，表明 T-DXd 方案可能有助于维护既往接受过治疗的稳定性或活动性 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的QoL。
总体而言，DEBBRAH研究的初步结果表明，T-DXd可能作为稳定性或活动性HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的一种有价值的治疗选择。更长时间的随访以及队列2、4和5的数据将进一步指导T-DXd在HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑转移和/或脑膜转移患者中的使用，相关数据值得期待。
Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. TRAStuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.
